癌症 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，著名的 IPASS 研究成果首次证明表皮栖息于因子复合物 (EGFR) 嘧啶移转到酶减缓剂（TKI）用药 EGFR 凋亡的前列腺癌是有效性的（近似于治疗，吉非替尼将成果或死亡风险降低了 52%）。

基于 IPASS 和后续研究成果，各国手册将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」应在为 EGFR 凋亡 NSCLC 症状的标准前沿用药。

在此之前前沿的靶向用药有十代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、佩里替尼（之欧美国产）和二代 EGFR TKI 劳氏替尼。

但无论是十代还是二代，之中位用到时间近一年后，前列腺癌仍然则会在此之后成果，指赢取性耐药性。

EGFR TKI 作用功能是什么？

EGFR 基因小组位处生命体 7 号染色体短臂上，其基因小组序列合共构成 28 个核苷酸，, 其之中从第 18 到第 21 核苷酸为凋亡高发周边，近 90% 的凋亡为 19 核苷酸缺陷和 21 核苷酸点凋亡。

EGFR TKI 通过与肝细胞内嘧啶移转到酶结构域上 ATP 羧基竞争性为基础，可逆性、针对性减缓与 EGFR 相关的嘧啶移转到酶活性及磷酸化过程，进而减缓 EGFR 沿河的信号传导，减慢肝细胞凋亡、抑制作用血管生成、减缓移转到、切断栖息于。

为什么则会耐药性？

二次凋亡

赢取性耐药性 60% 的诱因是 EGFR 基因小组暴发了二次凋亡——EGFR 20 号核苷酸暴发 T790M 凋亡，即 790 羧基上的苏氨酸（Threonine）被谷胱甘肽 (Methionine) 取代。

在暴发 T790M 凋亡前，790 羧基的苏氨酸羧基应在位处嘧啶移转到酶的催化周边聚合的 ATP 为基础口袋之中，EGFR TKI 主要是对这种羧酸口袋进行可逆性为基础，从而切断 ATP 的为基础。

但是暴发 T790M 凋亡后，790 羧基上引入一条小得多的侧链（谷胱甘肽），构成紧致位阻，使 EGFR-TKI 没有与口袋如愿以偿为基础，从而暴发耐药性。

旁路抑制

HER2 和 MET 缩减到是另一重要的旁路抑制耐药性必需，近占赢取性耐药性的 20% 左右。

MET 和 HER2 基因小组缩减到在未用药的 NSCLC 总很少方知，但是在对 TKI 赢取性耐药性的肝细胞之中断定有部分肝细胞实际上。

其他

在此之前断定的还有许多其他耐药性功能，如表皮向间质肝细胞转化，非小肝细胞前列腺癌向小肝细胞前列腺癌转化，PIK3CA 基因小组凋亡，BRAF 基因小组凋亡等可能会都似乎导致赢取性耐药性。其暴发人口比例如图：

耐药性后怎么办？

截至在此之前，仅剩一种口服赢取多个国际小组织许可股票及多家权威手册公认用于经 EGFR-TKI 用药失败后患病成果的 T790M 凋亡非典型 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代吗啡、不可逆的针对性 EGFR 凋亡减缓剂，是之欧美首个获批的用于 EGFR T790M 凋亡非典型的渐进晚期或高血压非小肝细胞前列腺癌的口服。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的研究成果，AURA 研究成果从 1 期研究成果到 3 期研究成果均显示了奥希替尼近似于治疗的显著优势。

在 3 期研究成果之中，419 名经 EGFR-TKI 用药、携带 EGFR T790M 非典型凋亡的 NSCLC 症状，对比奥希替尼与含铂双药治疗方案的有效性性和有效性性。

结果显示，与治疗比起，奥希替尼小组症状（n = 279）的无成果生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个年末）、普遍性加剧率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、之中位加剧持续时间（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个年末）。

在有效性性特别，奥希替尼小组最常方知的过敏为腹泻（29%）和皮疹（28%）；治疗小组最常方知为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 两部研究成果之中赢取的所有成果方知下表：

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奥希替尼最有效性的是针对 T790M 凋亡症状，前文写到 T790M 凋亡占耐药性症状的一大半。

但耐药性也似乎实际上其他诱因，比如 MET 或者 HER2 基因小组缩减到而导致的耐药性，奥希替尼效果并不好，极似乎还不如治疗，所以不引荐盲试，

NCCN 和 ESMO 手册建议：前沿靶向用药暴发耐药性后，可用到液体活体验证 T790M 凋亡可能会。

用药方式上引荐如下：

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写在就此

随着遗传学研究成果新技术的提升及研究成果的系统地，NSCLC 症状耐药性的分子功能也更为清晰地被人们所了解。

除了得到国际上公认的奥希替尼正因如此，尚有很多有效性成分在技术开发或临床研究成果之中：已经在北朝鲜股票但未得到其他国际小组织公认的 Olmutinib；之欧美自主技术开发正处于 3 期研究成果的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等有效性成分。

编者： 王晶晶